스티브 잡스가 세상을 떠났을 때, 유독 한국의 기업인이 많이 아쉬워했다는 글을 어디선가 본 일이 있습니다. 모델로 삼아야 할 사람이 사라졌다고. 실제로 누가 이런 말을 했는지 찾아달라고 챗GPT에게 물어 보았으나 명확한 근거를 제시하지는 못했습니다. 그러나 당시 기사를 찾아보니 한국 기업인들은 갑작스러운 그의 부재에 대하여 당혹감을 느꼈던 것은 사실인 것 같습니다. 

Direct-To-Consumer(DTC, 소비자대상직접시행) 유전자 분석 산업을 선도해 왔던 미국의 23andMe가 지난달 파산 보호를 신청하며 자산 매각 절차에 착수했습니다. 이 회사를 모델로 하여 우리나라에서도 개인 유전체 정보 기반 산업의 발전을 위해 관련 규제 혁신을 외치던 저 역시 몹시 당혹스럽기는 마찬가지입니다. 

우리나라에서는 유전자검사 업체가 갖추어야 할 자격 요건이 매우 까다롭습니다. 유전자검사는 개인 식별이나 질병 예방·진단·치료 등에 활용할 의학적 목적에 한해서 자격을 갖춘 업체만이 하는 것이 원칙입니다. 이러한 업체가 되기 위해서는 (재)한국유전자검사평가원의 평가를 받아야 하며, 반드시 의료기관을 통해서 검사를 의뢰해야 합니다.

이와 달리 DTC 유전자검사는 소비자가 직접 유전자검사를 신청하는 것을 말합니다. (재)국가생명윤리정책원의 설명에 따르면, 이는 질병에 미치는 유전적 연관성은 낮으나 유전체연구를 통해 쌓인 통계학적 결과에 근거하여 특정 유전형과 검사대상자의 영양, 생활습관 및 신체적 특징과의 관계, 즉 웰니스(wellness)에 대한 검사나 유전적 혈통 등을 알아보는 검사를 뜻합니다. DTC 유전자검사 역시 검사역량 평가 및 인증 제도를 통과한 기업이 각자 인증을 받은 항목에 대해서만 검사를 진행할 수 있습니다. 즉, 허용되는 검사 항목을 나열하는 이른바 ‘포지티브 목록’ 방식을 철저히 고수하고 있습니다. 이 글을 작성하는 2025년 4월 초 현재 205개의 항목이 허가되어 있습니다. 예를 들어 남성형 탈모의 경우 이원다이애그노믹스㈜ 등 15개 기업이 검사를 할 수 있지만, 피부 수분 함유량은 ㈜테라젠헬스만 가능합니다. 

겨우 205개 항목(205개 유전자가 아님)에 대한 검사만 시행할 수 있다고 하니, 현재 고도로 발달한 유전체 지식을 충분히 활용하지 못하고 있습니다. 그러나 2022년 DTC 유전자검사 인증제도가 처음 시행되어 6개 기업이 통과했을 때(최대 70개 검사항목)와 비교하면 많이 개선된 것은 사실입니다. 새로운 항목을 추가하려면 이에 대한 근거를 제시해야 하고, 그 결과와 관련하여 맞춤형 건강기능식품 등을 제시하는 연계 서비스를 하려 해도 기능 향상 효과에 대한 과학적 근거를 제시해야 합니다. 

우리나라에서 이처럼 DTC 유전자검사 서비스에 대해서 보수적인 것은 가이드라인에서도 밝혔듯이 유전형에 대한 정보가 개인의 형질을 결정하는 여러 요인 중 하나의 실마리에 불과하므로 소비자에게 잘못된 정보의 제공으로 인한 오도의 우려가 높아 신중한 관리가 필요하기 때문입니다. 하지만 의학적 목적의 검사와 웰니스 관련 검사가 과연 그렇게 명확하게 구분될 수 있을까요? 그리고 DTC 유전자검사 결과로 추천하려는 건강기능식품의 효과에 대해서는 거의 임상시험 수준의 근거를 요구하는 것 같습니다. 

따라서 상대적으로 규제 수준이 낮은 미국의 사례에서 희망을 찾고 싶은 것은 너무나 당연합니다. 2006년 서비스를 시작한 23andMe는 의료기관을 통하지 않고도 유전자검사를 받을 수 있는 혁신적인 비즈니스 모델로 인기를 끌기 시작했습니다. 공동 설립자이자 최근까지 CEO였던 앤 워지츠키가 역시 구글의 공동 창업자인 세르게이 브린과 2007년에 결혼을 했고, 여기에 구글이 투자를 했다는 사실도 화제를 낳았습니다. 특히 ‘Spit Party’라고 하여 침 샘플을 받아서 보내면 이로부터 유전 정보를 분석하여 건강과 조상에 관한 정보를 알려주는 마케팅 이벤트를 펼치기도 했습니다. 이는 유전자 검사에 흥미라는 요소를 더하여 대중화하는데 기여한 사례입니다. 

그러나 이 사업의 여정이 순탄하게 흘러가지는 않았습니다. 2013년 FDA는 23andMe가 제공하는 질병 관련 정보는 과학적 근거가 부족하고 소비자에게 잘못된 판단을 유도할 수 있다고 보아서 강력한 규제를 시작했습니다. 이에 대응하는 암흑기를 거치면서 23andMe는 족보나 조상 찾기 서비스에 집중을 하였습니다. 이민자의 사회인 미국에서 당신의 조상이 어디에서 왔는가는 늘 흥미의 대상이 될 수밖에 없습니다. 이를 통해 유전체 데이터베이스가 점점 축적되고, 2015년 FDA가 제한적 허가를 내리면서 일부 유전질환에 대해서 건강정보 제공을 재개하게 되면서 데이터 기반 헬스케어 기업으로 성장해 나가게 됩니다. 이 황금기를 일컬어 DTC 2.0이라고도 합니다. 2018년에는 DB 활용에 대해 글락소스미스클라인과 3억 달러 규모의 지분 투자 및 공동 연구 제휴를 체결할 정도였습니다. 그러나 우리는 여전히 웰니스 관련 항목만 허가를 하고 있으니, 미국 DTC 암흑기에서 너무 큰 영향을 받은 것 같습니다. 

한때 약 50억 달러가 넘는 시가총액을 자랑하던 혁신적인 기업이 왜 파산의 위기를 맞았을까요? 가장 직접적인 원인은 2023년 10월에 발생한 해킹 사건으로 700만명이나 되는 고객의 개인정보가 유출되는 바람에 3천만 달러의 합의금을 지불하게 된 일일 것입니다. 그러나 아주 단순하게 바라보자면 투자금을 능가할 수 있는 지속적인 가치를 창출해 내지 못하면 기업은 존속하기 어렵습니다. 블록버스터 신약급에 해당하는 ‘큰 것’을 터뜨려야 한다는 부담감이 오히려 창의적인 발상에 방해가 되었다는 의견도 있고, 일부 암 질환을 제외하면 유전자는 평생 변하지 않으니 유전자 검사는 일회성에 그칠 수밖에 없고, 따라서 포화된 시장에서는 지속적으로 수익을 내기 어렵다는 견해도 있습니다. 

23andMe가 새로운 사업모델을 가지고서 DTC 3.0의 르네상스를 열게 될지, 또는 이대로 역사의 뒤안길로 사라지게 될지는 아무도 모릅니다. 앤 워지츠키는 CEO에서 물러난 뒤 회사를 직접 인수하기 위해 입찰에 참여한다고 합니다. 만약 23andMe의 소유자가 바뀌게 되면, 보유 데이터에 대한 프라이버시 정책이 바뀔 수도 있어 우려를 자아내고 있습니다. 

미국의 사례를 우리가 그대로 뒤따르게 되리라는 섣부른 예측도 금물이라고 생각합니다. 애플이라는 영광스런 이름 뒤로 사라져 간 수많은 IT 스타트업과 중견기업, 심지어 글로벌 대기업을 생각하면 마음이 무겁습니다. 하지만 앞서간 이들의 발자국을 꼭 되밟으며 가야만 한다는 법은 없습니다. ‘전례’가 우리의 상상력을 제한하지 않았으면 합니다. 이 복잡한 사건의 원인 분석하여 통찰력을 얻기에는 앞으로 더 많은 시간이 필요할 것입니다. 아무리 첨단 기술을 통해 사람들을 놀라게 하고 흥미로운 정보를 제공할 수 있다 하더라도 고객이 지갑을 더 열게 만들려면 실질적인 가치를 반드시 제공해야 합니다. 그러한 고민을 풀어 나가는 과정에서 KOBIC이 소중한 마중물 역할을 하여 국내 DTC 산업이 독자적인 모델을 찾아서 발전해 나가는데 기여할 수 있다면 더 이상 바랄 것이 없겠습니다.

최근 유전체 분석 기술과 빅데이터 처리 인공지능(AI) 기술이 급속히 발전하면서, 전 세계적으로 국가 단위의 대규모 유전체 프로젝트가 활발히 진행되고 있습니다. 예를 들어 영국의 UK Biobank 프로젝트와 미국의 All of Us 프로젝트는 국가 차원의 사업을 통해 방대한 양의 유전체 데이터와 임상 정보 및 시료를 확보하고 있습니다. 이와 같은 글로벌 연구 흐름에 동참하기 위해 우리나라에서 추진 중인 ‘국가 통합 바이오 빅데이터 구축 사업’에서는 한국생명공학연구원 국가생명연구자원정보센터(KOBIC)가 대규모 유전체 및 오믹스 정보 생산 및 분석을 담당하고 있습니다.

이러한 대규모 유전체 프로젝트의 궁극적인 목표는 개인의 유전체 정보를 바탕으로 질병의 발생 원인을 규명하고, 개인별 맞춤형 진단과 치료를 가능하게 하는 것입니다. 이를 위해 많은 연구기관에서 다양한 방식의 유전체 분석 연구가 진행되고 있으며, 실질적인 성과를 이루어가고 있습니다. 그러나 유전체 분석 과정에서 발생할 수 있는 여러 가지 기술적 변수들도 존재하고 있으며, 연구의 신뢰성을 높이기 위해 이러한 변수들을 효과적으로 관리하고 극복하는 지속적인 노력이 요구됩니다.

이 중에서 대규모 유전체 분석의 신뢰성 확보를 위해 중요하게 고려해야 할 기술적 요인 중 하나로 ‘배치 효과(batch effect)’가 있습니다.

배치 효과란 실험 과정에서 기술적 변수들로 인해 데이터 편차가 발생하는 현상을 의미합니다. 이는 동일한 연구 프로젝트 내에서도 서로 다른 시기에 수집되거나 다른 시퀀싱 플랫폼으로 생산한 샘플 간에도 나타날 수 있습니다.

특히 장기간 진행되는 대규모 프로젝트에서는 시퀀싱 기술의 발전이나 실험 조건의 변화 등이 불가피하게 발생하기 때문에 데이터 생산 시기에 따라 기술적 편차가 나타나는 것은 자연스러운 현상입니다. 예를 들어 과거에는 Illumina HiSeq 등 특정 시퀀싱 플랫폼이 주로 사용되었으나 최근 들어 NovaSeq 시리즈와 같은 보다 진보된 플랫폼이 널리 사용되고 있습니다. 또한 같은 플랫폼이라도 시약이나 분석 방법이 개선될 수 있기 때문에 기술적 편차는 지속적으로 발생할 가능성이 있습니다.

이러한 배치 효과는 단순한 기술적 차이로 보일 수 있지만, 실제 분석에서는 중요한 결과 왜곡의 원인이 될 수도 있습니다. 특히 환자군과 정상 대조군 사이의 유전적 변이를 비교하는 질병 관련 연구에서는 배치 효과로 인한 기술적 차이가 마치 질병과 연관된 유전적 요인으로 잘못 인식되어 거짓 양성(false positive) 결과를 초래할 수 있습니다. 이는 후속 연구와 임상 적용 단계에서 연구 결과의 신뢰성을 저하시키는 원인이 될 수 있어, 배치 효과를 정확하게 탐지하고 보정하는 과정이 필수적으로 요구됩니다.

국내에서 진행한 대규모 게놈 프로젝트(1만명 급)에서 배치 효과의 중요성을 보여준 사례가 있습니다. 이 프로젝트에서는 한국인의 집단 특성상 유전적 동질성(homogeneity)이 높아 작은 기술적 편차가 분석 결과에 비교적 뚜렷하게 나타났습니다. 분석 과정에서는 기존의 일반적인 배치 효과 보정 방법을 적용했으나 완전한 보정이 어려웠고, 추가적으로 대립유전자 균형 편향(allele balance bias)와 같은 품질 지표를 활용해 배치 효과를 더 세부적으로 탐지하고 보정하여 결과의 신뢰성을 높일 수 있었습니다. 물론 이 방법은 한 사례에서 효과적이었으나, 다른 연구에서는 다양한 추가적인 기술적 접근법이 필요할 수 있습니다.

이러한 사례를 통해 대규모 유전체 분석에서 배치 효과 보정은 연구자가 필수적으로 고려해야 하는 중요한 요소 중 하나임을 알 수 있습니다. 그러나 배치 효과가 유전체 분석의 유일하거나 가장 중요한 이슈라는 의미는 아니며, 데이터 품질, 샘플링의 정확성, 인구학적 특성 등 여러 요소와 함께 통합적으로 고려해야 합니다. 장기간 진행되는 국가 규모의 대규모 프로젝트에서는 이러한 기술적 이슈들을 관리할 수 있는 접근법을 지속적으로 개발하는 것이 매우 중요합니다.

결론적으로, 배치 효과를 비롯한 다양한 기술적 변수들에 대한 연구자들의 지속적인 관심과 해결 노력이 있을 때, 대규모 유전체 프로젝트는 더욱 신뢰성 있는 데이터를 확보하고, 이를 기반으로 궁극적인 목표인 정밀의료 및 개인 맞춤형 의료를 성공적으로 실현할 수 있을 것입니다. 앞으로도 이러한 기술적 고려사항들을 효과적으로 관리하기 위한 연구가 지속적으로 필요할 것입니다.

KOBIC에 입사한 지 어느덧 4개월여의 시간이 흘렀습니다. 짧다면 짧고, 또 길다면 길게 느껴지는 시간이었습니다. 이번 글에서는 최근까지 '등록 양식 고도화 작업'을 수행했던, 단일세포와 공간전사체 데이터에 관한 이야기를 나누고자 합니다. 

흔히 조직 수준의 평균적인 유전자 발현을 확인하는 bulk RNA-seq을 과일 셰이크에, 조직을 이루는 개별 세포 단위로 쪼개어 유전자 발현을 측정하는 단일세포 전사체 데이터를 개별 과일에 비교하곤 합니다. 그렇다면, 발현량에 세포나 조직의 위치 정보를 더해 조직 구조와 세포 상호작용을 이해할 수 있는 공간 전사체 데이터는 개별 식재료들을 정교하게 배치한 정찬이라고 볼 수 있을 것입니다. High-throughput sequencing(HTS) 기술은 어떻게 이러한 샘플의 복잡성을 반영하는 방향으로 발전할 수 있었을까요?

제가 처음 대학원 문을 두드리던 무렵에는 RNA-seq이 Microarray를 대체하고 주류 전사체 데이터 생산 기술로 자리매김하고 있었습니다. 이 데이터들에 익숙해질 무렵 단일세포 시퀀싱 기술로 생성된 전사체 데이터를 처음 접하고, 충격을 받았습니다. 여러 연구자가 경쟁하며 개별 연구에서 다루는 세포 수가 순식간에 백만 단위 규모로 폭발적으로 증가했죠. 그러나 시간이 지나며 세포 수라는 양적 가치에서 복합적인 정보들을 통합하는 질적 가치로 연구의 무게중심이 옮겨가는 흐름이 뚜렷해졌습니다. 여전히 많은 세포를 분석하는 연구는 계속되고 있지만, 이제는 여러 오믹스 기술과 공간 정보를 통합하여 개별 샘플로부터 더 풍부한 정보를 얻고, 이를 바탕으로 더 복잡한 생물학적 질문에 답하는 방향으로 연구가 진화하고 있습니다.  

이러한 변화를 지켜보며 자연스레 떠오른 개념이 '양질전화(量質轉化)'입니다. 양적 변화가 점진적으로 축적되다 보면 어느 순간 질적 변화가 일어난다는 철학적 개념인데, HTS 기술 발전에 따라 단일세포와 공간전사체 기술의 등장을 지켜보며 이러한 개념을 엿볼 수 있었습니다.  

HTS 기술이 성숙함에 따라 단순히 '더 많은 양'의 데이터를 생산한 것이 아닙니다. 단일 실험에서 수십억 개의 시퀀싱 read를 생산할 수 있게 되었고, 이는 단순한 양적 증가를 넘어 질적 변화를 가능하게 했습니다. 데이터 처리량의 규모가 특정 임계점을 넘어서자, 이전에는 불가능했던 패턴 인식과 통찰이 가능해진 것입니다. 세포 단위 정보를 식별하여 고해상도 데이터를 생산하거나, 공간 정보를 추가하여 기존의 유전자 발현 데이터에 새로운 맥락을 더하는 기술적 발전은 모두 시퀀싱 기술의 발전을 통해 점진적으로 증가한 생산량이 어느 수준에 도달하여 나타난 결과일 것입니다.

이렇게 생산된 단일세포와 공간전사체 데이터는 기존의 시퀀싱 데이터와는 상이한 특성들을 지닙니다. 세포 분리 방법, 세포 포집 효율, 이미징 정보 획득을 위한 조직 처리 과정 등 생산과정이 훨씬 복잡할 뿐만 아니라, 생성되는 데이터 자체도 세포 유형별 정보, 세포 간 상호작용, 공간적 분포 등 다층적인 정보를 포함합니다. 그동안 단일세포와 공간전사체 데이터가 국가 바이오 데이터 스테이션(K-BDS)에 등록되지 않은 것은 아니지만, 기존 양식으로는 데이터와 생산과정의 다양한 특성을 충분히 담아내지 못했기에 등록양식 고도화 작업이 필요했습니다. 

고도화를 통해 담아내고자 했던 것은 먼저 다양한 데이터의 형태였습니다. 과거에는 몇 가지 표준화된 형식으로 데이터를 관리할 수 있었지만, 이제는 다양한 플랫폼과 기술에서 생성된 데이터의 이질성이 더욱 커졌습니다. 다양한 단일세포 및 공간전사체 기술들은 기존의 KRA뿐 아니라 서로 간에도 다른 형식과 해상도의 데이터를 생성하지만, '단일세포' 또는 '공간전사체'라는 범주 내에서 이들 데이터의 등록이 간편하게 이루어질 수 있도록 했습니다.  

또한 메타데이터에 작성해야 할 항목들이 크게 늘어났습니다. 새로운 플랫폼과 기술에 따라 데이터를 해석하고 재현하기 위해서는 더 많은 실험 조건과 기술적 세부 사항이 기록되어야 합니다. 예를 들어, 단일세포 실험에서는 세포 분리 방법, 캡처 효율, 시퀀싱 깊이 등이, 공간전사체 실험에서는 조직 처리 방법, 섹션 두께 등 이미징 정보뿐 아니라 시퀀싱 정보와 산출된 이미지 정보를 연결하는 프로토콜 또한 중요한 메타데이터가 됩니다.  

특히 이번 등록 양식 고도화에서는 발현량 매트릭스뿐 아니라 사용자가 제출하는 분석 데이터의 주요 유형을 정의하고 이들이 유래한 샘플 정보와의 연계성을 검증하여 사용자들의 편의를 도모하고자 했습니다. 이는 현재 NCBI GEO나 EBI의 Biostudies를 비롯한 주요 데이터베이스에서도 제공하지 않는 기능이라, 활용성 증대를 통해 K-BDS의 경쟁력을 강화하는 데 도움이 될 것으로 기대합니다.  

시퀀싱 기술을 비롯한 바이오 데이터 생산 기술은 앞으로도 계속 발전할 것이며, 새로운 형태의 데이터들이 지속적으로 등장할 것입니다. K-BDS에서도 이러한 기술적 발전을 적시에 파악하고 반영하고자 노력하지만, 등록 양식의 고도화는 기술의 발전 속도를 따라가기 어려운 것이 현실입니다. 그럼에도 불구하고 이러한 노력은 필수적입니다. 새로운 기술로 생산된 데이터는 그에 맞는 메타데이터 없이 제대로 사용하기 어렵고, 충분한 부가 정보 없이 등록된 데이터는 추후 활용 가치가 크게 떨어지기 때문입니다. 그렇기 때문에 이번에 고도화될 단일세포와 공간전사체 데이터 등록양식이 오래도록 유용함을 잃지 않고 연구자들의 데이터 등록에 사용될 수 있기를 바랍니다.